FIP Warriors Deutschland

Pathogenese und Formen

Die Pathogenese der Erkrankung ist bislang nicht vollständig geklärt. Die Mutation der zunächst harmlosen FCoV-Variante in die sogenannten „FIP-Viren“ erfolgt im Darm und kann Jahre nach der Infektion erfolgen. Mit der Mutation erlangt das Virus die Fähigkeit, sich an Ribosomen der Fresszellen des Abwehrsystems (Monozyten und Makrophagen) zu binden und sich in diesen zu vermehren (Replikation). Durch die Virusvermehrung kommt es zum Zerfall der Fresszellen und die freiwerdenden Viruspartikel werden von anderen Fresszellen aufgenommen, wodurch sich das Virus im Körper ausbreitet. Durch die Abgabe von Zellbotenstoffen kommt es zur Aktivierung der die Blutgefäße auskleidenden Zellen (Endothelzellen) und damit zu einer Entzündung. Bestimmte Zellbotenstoffe führen auch zum Zelltod weiterer Abwehrzellen wie den Lymphozyten. Die nichtmutierte Variante vermehrt sich dagegen vorwiegend in den Darmepithelzellen des Leerdarms.

Man nimmt heute an, dass ob und in welcher Form die Krankheit letztendlich auftritt, vom Immunstatus des Einzeltieres abhängig ist.

Bei einem Teil der Tiere bricht die Erkrankung trotz erfolgter Virusmutation aufgrund einer starken zellvermittelten Immunreaktion nicht aus. Das Immunsystem ist dadurch in der Lage, die infizierten Blutzellen unter Kontrolle zu halten. Diese Tiere bleiben ohne klinische Symptome, scheiden aber als latente Virusträger dieses weiter aus. Bei einem Teil der Tiere wird auch eine vollständige Viruselimination vermutet, wodurch sie allerdings für Neuinfektionen wieder empfänglich sind.

Klinisch manifest wird eine FIP vermutlich erst bei Störungen des Immunsystems, z. B. durch Stress oder andere Erkrankungen, die zu einer stärkeren Virusvermehrung im Darm führen. Einen Einfluss auf die Pathogenese hat die Bildung von Antikörpern, denn diese können das Virus nicht neutralisieren. Mit vermehrter Antikörperbildung werden auch vermehrt Makrophagen aktiviert, in denen es damit zu einer weiteren Virusvermehrung kommt. Das Paradoxon, dass die eigentlich zur Bekämpfung der Krankheitserreger gebildeten Antikörper zu einer Verschlimmerung der Krankheit führen („antikörperabhängige Verstärkung der Virusinfektion“, engl. antibody-dependent enhancement), wird auch bei Viruskrankheiten des Menschen (z. B. AIDS, Denguefieber) beobachtet. Dieses antibody-dependent enhancement spielt aber vermutlich nur bei experimentellen Infektionen eine Rolle.

In der Vergangenheit wurde die Erkrankung in zwei Hauptformen („feuchte“ und „trockene Form“) untergliedert. Die Grenzen zwischen beiden Hauptformen sind jedoch fließend, nahezu jedes erkranktes Tier zeigt Komponenten beider Erscheinungsformen, von denen eine temporär dominieren kann. Daher wird diese Untergliederung in der neueren Literatur zunehmend als obsolet betrachtet.

 

Feuchte Form

Bei einer schwachen zellvermittelten Immunantwort kommt es zu einer anhaltenden Virusvermehrung im Blut (Virämie) und zur massiven Bildung von Immunkomplexen, zur Aktivierung des Komplementsystems und von Fresszellen (Makrophagen). Dies führt zu einer Blutgefäßentzündung (Vaskulitis) und zu einer lymphoplasmazellulären Perivaskulitis (durch Lymphozyten und Plasmazellen gekennzeichnete Entzündung in der Umgebung der Blutgefäße) der serösen Häute, die zu einem Gewebsuntergang (Nekrose) führt. Einige Autoren sind allerdings der Meinung, dass es sich bei den Veränderungen um eine echte granulomatöse Vaskulitis und Perivaskulitis, also eine durch Fresszellen dominierte Entzündung der Gefäße und deren Umgebung handelt- Die lymphoplasmazelluläre Perivaskulitis stellt dann ein Spätstadium dar. Makroskopisch stellen sich diese Entzündungsherde als weißliche Knötchen dar. Durch die Entzündung kommt es auch zu einem Austritt von Serum und Proteinen in die Körperhöhlen und zu Fibrinablagerungen auf inneren Organen.

Trockene Form

Bei der „trockenen Form“ dominieren größere Knoten, die vorwiegend innerhalb der Organe entstehen. Es handelt sich dabei um verschmolzene Entzündungsherde, die wie bei der feuchten Form aus einer Vaskulitis/Perivaskulitis entstehen. Sie werden gelegentlich auch als „granulomatöse“ Veränderungen bezeichnet, es handelt sich aber nicht um eine echte granulomatöse Entzündung. Die Flüssigkeitsaustritte sind bei dieser Form nicht anzutreffen. Man nimmt an, dass sich diese Form bei einer weniger stark geschwächten zellvermittelten Immunantwort entwickelt und sie eine mildere, protrahierte Verlaufsform darstellt. Sie macht etwa 17 Prozent der FIP-Fälle aus, allerdings ist hier aufgrund der schweren Diagnostizierbarkeit (s. u.) mit einer erheblichen Dunkelziffer zu rechnen.

Okuläre/Neurologische Form

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Symptome

Eine klinisch manifeste FIP beginnt mit verminderter Futteraufnahme (Anorexie), Abmagerung sowie wiederkehrendem, therapieresistentem Fieber. Die weiteren Symptome sind von der Form der Ausprägung abhängig, wobei fließende Übergänge zwischen beiden Formen auftreten können. Die Unterteilung in feuchte und trockene Form ist strenggenommen eine Beschreibung der makroskopischen Befunde. Mikroskopisch bilden beide Formen meist ein identisches Bild aus.

Die klassische „feuchte Form“ äußert sich in Flüssigkeitsansammlungen in der Bauchhöhle (Bauchwassersucht, Aszites) oder in der Brusthöhle (Pleuraerguss). Die Flüssigkeitsansammlungen in der Bauchhöhle können als Umfangsvermehrung mit Fluktuation meist klinisch diagnostiziert werden. Flüssigkeitsansammlungen in der Brusthöhle können zu schwerer Atemnot führen. Eine Punktion liefert eine gelbliche, fadenziehende, viskose Flüssigkeit. Die Tatsache, dass es sich hierbei um ein proteinreiches Exsudat handelt, welches in seiner Erscheinungsform recht typisch ist, ist ein wesentliches diagnostisches Kriterium. Das Punktat sollte immer für einen RealPCR-Test eingeschickt werden.

Die „trockene Form“, mit ihrnen Unterformen okulär und neurologisch,äußert sich in knotigen Veränderungen, vor allem im Bauchraum. Auch das Gehirn, die Augen, die Organe der Brusthöhle oder lediglich die Haut können betroffen sein. Je nach Organlokalisation können Gelbsucht, Augenerkrankungen (Uveitis, Hornhautveränderungen [„Hammelfettpräzipitate“], Blutungen oder Fibrinansammlungen in der vorderen Augenkammer, Retinitis), Blutarmut oder neurologische Erscheinungen (Krämpfe, Anfälle, Orientierungslosigkeit, Augenzittern, Lähmungen) auftreten.

 

Diagnostik

Ein klinischer Anfangsverdacht ist bei jedem Fieber bei einer jüngeren Katze (jünger als sechs Jahre) gegeben, das nicht auf eine Antibiose anspricht.

Flüssigkeitsansammlungen in den Körperhöhlen („feuchte Form“) sowie ein vermehrter Gehalt an Globulinen im Blut (Hyperglobulinämie) sind bereits deutliche Indizien. Bestimmte Veränderungen des Blutbildes (mittlere bis schwere Anämie, Neutrophilie und Leukopenie) sind weitere Verdachtsmomente.

Folgende weiterführende diagnostische Testmethoden sind möglich:

• Rivalta-Probe: Durch eine Punktion wird Flüssigkeit aus einer betroffenen Körperhöhle entnommen. In einem Reagenzglas versetzt man destilliertes Wasser mit einem Tropfen Eisessig und gibt einen Tropfen des Punktats hinzu. Bei einer Infektion mit FIP löst sich der Tropfen nicht auf und sinkt nach unten. Ein negatives Testergebnis schließt eine FIP fast mit Sicherheit aus (Spezifität 98 Prozent), während ein positiver Test sie zwar wahrscheinlich macht, nicht aber beweist. Die Sensitivität beträgt nach neueren Untersuchungen nur 52 Prozent. Eine positive Rivaltaprobe kann auch bei eitriger Serositis und bei durch Tumoren bedingten Ergüssen auftreten.[3] Die Sensitivität ist bei jungen Katzen höher, wenn man auch ältere Tiere untersucht, sinkt sie auf 65,5 Prozent.
• Antikörpernachweis im Punktat: Der Nachweis von Antikörpern in den Punktaten mittels Antikörperfärbung hat eine Sensitivität und Spezifität von etwa 85 Prozent.
• Antigennachweis in Makrophagen: Bei der feuchten Form kann aus dem Zentrifugat des Punktats ein Ausstrich angefertigt und mit einem Anti-Coronavirus-Konjugat versetzt werden. Die Sensitivität dieses Nachweisverfahrens wird je nach Studie mit 68–95 Prozent angegeben. Die Spezifität wurde in der Literatur lange mit 100 Prozent angegeben, eine aktuelle Studie lieferte jedoch drei falsch-positive Ergebnisse bei Katzen mit herzbedingtem Erguss (Spezifität 93 Prozent).
• Albumin-Globulin-Quotient: Die Bestimmung des Quotienten aus Albumin- und Globulin-Konzentration im Blut kann ebenfalls einen Hinweis auf die Erkrankung geben. Bei Quotienten kleiner als 1 besteht ein FIP-Verdacht, Werte unter 0,6 gelten als nahezu diagnostisch. Allerdings gibt es erhebliche Schwankungen hinsichtlich Sensitivität und Spezifität in Abhängigkeit von der Größe des Quotienten. Bei einem Quotienten von 0,9 liegt die Sensitivität bei 89 Prozent, die Spezifität bei 76 Prozent. Liegt der Wert unter 0,6, beträgt die Sensitivität nur noch 48 Prozent, die Spezifität hingegen bei 99 Prozent.
• Hohe Spiegel des Akute-Phase-Proteins saures Alpha1-Glykoprotein sind hinweisend für eine FIP.
• Antikörpernachweis im Blut: Ein positiver indirekter Antikörpernachweis im Blut ist nicht eindeutig. Er sagt nur aus, dass die Katze mit dem Coronavirus Kontakt hatte, auch wenn es sich nur um die harmlose Variante handelte. Die Sensitivität liegt bei 85 Prozent, die Spezifität allerdings nur bei 57 Prozent. Ein positiver Test mit einem Titer von kleiner als 1:1600 erhöht zwar die Spezifität auf etwa 98 Prozent, reduziert allerdings die Sensitivität auf 33 Prozent.
• Antigen-Antikörper-Komplex-Nachweis im Blut: Der Nachweis von Antigen-Antikörper-Komplexen mittels ELISA hat nur eine Sensitivität von etwa 50 Prozent, die Spezifität liegt bei 91 Prozent.
• FCoV-RT-PCR: Über ein RT-PCR-Verfahren lässt Coronavirus-RNA und damit eine Virämie nachweisen. Die Sensitivität liegt bei Untersuchung von Blut bei etwa 15 Prozent, bei Untersuchung von mononukleären Zellen bei 29 Prozent. Die Spezifität beträgt 86–100 Prozent. Die Nachweis von Virus-RNA ermöglicht keine Unterscheidung zwischen harmlosen und mutierten Coronaviren. Bei der RT-PCR aus Ergussflüssigkeit sind Sensitivität und Spezifität dagegen hoch (> 90 Prozent). Der Nachweis im Kot dient nur der Erkennung von Coronavirusausscheidern, für die Diagnose der Erkrankung ist er ungeeignet.

Eine Kombination verschiedener Verfahren erhöht die diagnostische Aussagekraft. Eine Bestimmung der durch Hämolyse freigesetzten Lactatdehydrogenase (ein Enzym, das Laktat in Pyruvat umwandelt) kann einen weiteren Hinweis auf die Erkrankung geben, ebenso die die Bestimmung der bei Katzen meist durch FIP verursachten Erhöhung des Bauchspeicheldrüsenenzyms alpha-Amylase.

Während ein Antigennachweis im Erguss als beweisend gilt, ist die „trockene Form“ nur schwierig nachzuweisen. Die Nachweismethoden 4–8 sind ebenfalls möglich, allerdings gilt bislang nur der pathohistologische Nachweis als aussagekräftig für das Vorhandensein der FIP. Dabei ist der immunhistochemische Antigennachweis an formalinfixiertem Gewebe sensitiver als an frischem Gewebe. Es gibt FIP-Katzen ohne jegliche Veränderungen dieser Parameter als auch Tiere, die trotz markanter Abweichungen dieser Parameter keine FIP haben. Ein Nachweis der Antikörper in Gewebsproben (Bioptat) von Lunge, Leber, Niere und Lymphknoten gilt als beweisend, es gibt aber Kreuzreaktionen mit der harmlosen FCoV-Variante und anderen Coronaviren (Canines Coronavirus, TGE-Virus), für die Katzen zwar prinzipiell empfänglich sind, aber die keine FIP auslösen. Ein PCR-Virusnachweis in Geweben ist ebenfalls kommerziell erhältlich.

Seit 2012 gibt es eine Nachweismethode, die eine eindeutige molekularbiologische Charakterisierung der beiden Coronavirus-Varianten verspricht. Hierbei werden mittels PCR Mutationen in zwei Spike-Proteinen nachgewiesen, die mit der mutierten Variante und damit der FIP in direkter Beziehung stehen. Dieser Test ist seit 2013 auch kommerziell verfügbar und kann an Punktaten von Ergüssen, Liquor cerebrospinalis und Kammerwasser sowie an EDTA-Blut erfolgen.

 

Therapie

FIP ist heilbar. Bei der Studie von Niels C. Pedersen aus dem Jahre 2018 wurde an 31 Katzen das antivirale Mittel GS-441524 eingesetzt, einem Ausgangsnukleosid von GS-5734, das sich als niedermolekulares antivirales Mittel in der Prävention von Ebola bei Rhesusaffen und der Hemmung von Coronaviren sowohl in Gewebekultur- als auch in Mausinfektionsmodellen als wirksam erwies. Dieser Feldversuch zeigte, dass das chemisch weniger komplexe 'GS-441524' hochwirksam war und dass sich damit vielversprechende Behandlungserfolge bei Katzen mit natürlich vorkommender FIP zeigten. Diese Ergebnisse wurden am 13. Februar 2019 im Journal of Feline Medicine and Surgery (JFMS) veröffentlicht

Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, et al.: Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. In: J Feline Med Surg. Band 21, Nr. 4, 2019, S. 271‐281. doi:10.1177/1098612X19825701

Experimentell konnte auch in einer Studie aus dem Jahr 2016 in mehreren Fällen eine Heilung mit GC376, einem Hemmstoff der viralen 3C-like Protease (3CLpro), erreicht werden. Hinweise, dass sich eine zusätzlich zur immunsuppressiven Therapie durchgeführte Behandlung mit felinem Interferon vorteilhaft auf die Überlebenszeit auswirken kann, konnten in einer Studie von 2006 nicht bestätigt werden.